FDA phê duyệt thuốc ức chế PCSK9 dạng uống đầu tiên giúp hạ cholesterol LDL

Các điểm chính cần lưu ý:

• Việc cơ quan quản lý cấp phép đã thiết lập liệu pháp tác động vào con đường PCSK9 dạng không tiêm đầu tiên, có tiềm năng mở rộng việc tiếp cận cho những bệnh nhân chưa đạt được ngưỡng cholesterol LDL (LDL-C) theo khuyến cáo dù đã tối ưu hóa liệu pháp statin.
• Nghiên cứu CORALreef Lipids cho thấy mức giảm LDL-C điều chỉnh chênh lệch giữa hai nhóm đạt 55,8 điểm phần trăm ở tuần thứ 24 trên nhóm đối tượng nguy cơ cao/mắc bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD), với tỷ lệ cao bệnh nhân đạt được mục tiêu <70 mg/dL và <55 mg/dL.
• Nghiên cứu CORALreef HeFH chứng minh khả năng hạ hiệu quả LDL-C tương tự (giảm 59,4 điểm phần trăm sau khi điều chỉnh với giả dược), với mức giảm xuất hiện rõ rệt từ tuần thứ 4 và được duy trì suốt 52 tuần.
• Khả năng dung nạp của thuốc nhìn chung tương đương với giả dược; tác dụng phụ tiêu chảy và chóng mặt xuất hiện thường xuyên hơn ở nhóm bệnh nhân HeFH, không ghi nhận tín hiệu tổn thương gan hay làm gia tăng tình trạng rối loạn đường huyết. Trong khi đó, lợi ích về kết cục lâm sàng vẫn đang được chờ đợi từ thử nghiệm CORALreef Outcomes quy mô 14.500 người tham gia.

Thuốc Lipfendra (enlicitide) cho thấy mức giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) đã điều chỉnh với giả dược đạt trên 50% trong hai thử nghiệm lâm sàng pha 3.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Lipfendra (enlicitide) , một thuốc ức chế PCSK9 dạng uống, như một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục để giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) ở người trưởng thành bị tăng cholesterol máu, bao gồm cả những người bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (HeFH). Lấy phê duyệt được cấp cho công ty Merck Sharp & Dohme LLC thông qua quy trình xem xét ưu tiên (priority review), biến Lipfendra trở thành liệu pháp dạng uống đầu tiên được phê duyệt thuộc nhóm thuốc vốn trước đây chỉ giới hạn ở các công thức dạng tiêm.

Lipfendra là một peptide đại vòng (macrocyclic peptide) thế hệ mới, được sử dụng dưới dạng viên nén uống một lần mỗi ngày. Thuốc hoạt động bằng cách gắn vào protein PCSK9 tuần hoàn và ngăn chặn sự tương tác của nó với thụ thể LDL. Bằng cách ngăn PCSK9 thúc đẩy quá trình thoái giáng (phá hủy) thụ thể này, thuốc làm tăng số lượng thụ thể LDL sẵn có trên bề mặt tế bào gan để đào thải LDL-C ra khỏi máu.

Bệnh nhân được hướng dẫn uống viên nén vào buổi sáng khi bụng đói và tránh ăn hoặc uống bất kỳ loại đồ uống nào khác ngoài nước lọc trong vòng 30 phút sau khi uống thuốc.

Hiệu quả và tính an toàn của Lipfendra được thiết lập thông qua 2 thử nghiệm pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng bằng giả dược với tổng số 3.207 người trưởng thành bị tăng cholesterol máu nghiêm trọng (có hoặc không có HeFH), những người vốn đang sử dụng liệu pháp statin ở liều tối đa có thể dung nạp.

Trong thử nghiệm CORALreef Lipids , tuyển chọn những người trưởng thành có tiền sử hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) với mức LDL-C nền trung bình là 96 mg/dL, enlicitide tạo ra mức thay đổi phần trăm trung bình của LDL-C từ thời điểm nền đến tuần 24 là −57,1%, so với mức tăng 3,0% ở nhóm giả dược. Sự chênh lệch điều chỉnh giữa hai nhóm là −55,8 điểm phần trăm (KHOẢNG TIN CẬY 95%, −60,9 đến −50,7; P < 0,001).

Kết quả trên bệnh nhân Tăng cholesterol máu gia đình

Trong thử nghiệm CORALreef HeFH , tuyển chọn 303 người trưởng thành được chẩn đoán di truyền hoặc lâm sàng mắc bệnh HeFH với mức LDL-C nền trung bình là 120,7 mg/dL, enlicitide làm giảm LDL-C trung bình 58,2% so với mức nền ở tuần thứ 24, so với mức 2,6% ở nhóm giả dược. Sự chênh lệch điều chỉnh giữa hai nhóm là 59,4 điểm phần trăm (KHOẢNG TIN CẬY 95%, −65,6 đến −53,2; P < 0,001). Mức giảm LDL-C thể hiện rõ rệt ngay từ tuần thứ 4 và được duy trì liên tục đến tuần 52 trong cả hai thử nghiệm.

Cả hai thử nghiệm cũng cho thấy mức giảm đáng kể ở các dấu ấn lipid gây xơ vữa động mạch khác. Trong nghiên cứu CORALreef Lipids, enlicitide làm giảm cholesterol non-HDL xuống mức điều chỉnh là 53,4 điểm phần trăm và apolipoprotein B giảm 50,3 điểm phần trăm so với giả dược, cùng với mức giảm trung vị 28,2 điểm phần trăm đối với lipoprotein(a), tất cả đều có P < 0,001. Cũng trong nghiên cứu này, 70,3% người tham gia được điều trị bằng enlicitide đạt được mức LDL-C dưới 70 mg/dL kèm mức giảm ít nhất 50% so với nền (so với 1,5% ở nhóm giả dược); và 67,5% đạt mức LDL-C dưới 55 mg/dL với cùng mức độ giảm (so với 1,2% ở nhóm giả dược).

Tiến sĩ Ann Marie Navar, tác giả chính của nghiên cứu CORALreef Lipids kiêm phó giáo sư y khoa tại Phân khoa Tim mạch thuộc Trung tâm Y tế Tây nam Đại học Texas (UT Southwestern Medical Center), cho biết: "LDL-C cao là một yếu tố nguy cơ lớn đối với bệnh tim mạch do xơ vữa, vốn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu. Trong hai thử nghiệm pha 3, Lipfendra đã dẫn đến những mức giảm ấn tượng đối với LDL-C. Giờ đây, lần đầu tiên bệnh nhân có một thuốc ức chế PCSK9 dạng uống để hạ LDL".

Hồ sơ an toàn tương đương với giả dược

Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi giữa các nhóm điều trị là tương đương nhau trong cả hai thử nghiệm. Trong nghiên cứu CORALreef Lipids, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi, cùng với tỷ lệ ngừng điều trị do biến cố bất lợi, là tương đương giữa enlicitide và giả dược.

Theo thông tin từ hãng dược Merck, trong nghiên cứu CORALreef HeFH, các biến cố bất lợi phổ biến nhất xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm dùng enlicitide so với giả dược là tiêu chảy (7% so với 2%) và chóng mặt (9% so với 4%). Báo cáo trên tạp chí JAMA về cùng thử nghiệm này nêu cụ thể tỷ lệ tiêu chảy là 7,4% so với 2,0% và chóng mặt là 6,9% so với 4,0%, với tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị do biến cố bất lợi ở mỗi nhóm là tương đương nhau. Không có thử nghiệm nào phát hiện tín hiệu gây tổn thương gan do thuốc, và tỷ lệ mắc mới hoặc trầm trọng hơn bệnh tiểu đường là tương tự nhau giữa các nhóm.

Tiến sĩ Dean Y. Li, Chủ tịch Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Merck, phát biểu: "Bằng cách khai thác khoa học cải tiến về chất ức chế PCSK9 và công nghệ peptide đại vòng mới, LIPFENDRA được thiết kế để giảm đáng kể LDL-C dưới dạng một viên thuốc uống một lần mỗi ngày tiện lợi".

Một thử nghiệm lớn về kết cục tim mạch đang được tiến hành mang tên CORALreef Outcomes đã hoàn tất việc tuyển chọn hơn 14.500 người tham gia. Hiện tại vẫn chưa rõ liệu enlicitide có giúp làm giảm nguy cơ tử vong và mắc bệnh tim mạch trên lâm sàng hay không.

Một lựa chọn mới cho nhóm bệnh nhân chưa được điều trị thỏa đáng

Đối với các dược sĩ, sự phê duyệt này giải quyết một rào cản tiếp cận thuốc đã tồn tại từ lâu: các thuốc ức chế PCSK9 dạng tiêm vẫn ít được sử dụng rộng rãi so với số lượng lớn bệnh nhân có mức LDL-C vượt quá mục tiêu khuyến cáo.

Bà Katherine Wilemon, CEO của Tổ chức Tim mạch Gia đình (Family Heart Foundation), nhận định: "Một trong những cơ hội lớn nhất để giúp quản lý nguy cơ mắc ASCVD nằm ở việc xác định kịp thời và điều trị phù hợp các yếu tố nguy cơ, chẳng hạn như LDL-C. Chúng tôi rất phấn khởi trước việc phê duyệt một lựa chọn thuốc ức chế PCSK9 dạng uống mới cho những người trưởng thành cần hạ thêm mức LDL-C".

Vì Lipfendra được bào chế cùng với sodium caprate (một chất tăng cường tính thấm giúp tạo điều kiện cho cơ thể hấp thụ peptide qua đường uống) và yêu cầu phải nhịn ăn trước cũng như sau khi uống liều buổi sáng, các dược sĩ khi tư vấn cho bệnh nhân về liệu pháp này sẽ cần nhấn mạnh kỹ thuật dùng thuốc đúng cách. Điều này giúp hỗ trợ duy trì mức độ tuân thủ điều trị cao — vốn đạt trên 97% trong cả hai thử nghiệm lâm sàng then chốt nói trên.